A causa de las enfermedades y el desgaste físico, Francisco pasó sus últimos años con grandes sufrimientos. Sin embargo, mantuvo siempre una actitud de serenidad, esperanza y confianza en Dios.
Murió el 3 de octubre de 1226 en la Porciúncula, cerca de Asís, rodeado de sus hermanos. Los franciscanos llaman a este momento "tránsito", porque consideran que fue el paso definitivo hacia la vida eterna.